作為臨床應用最廣發(fā)和最有效的抗凝血、抗血栓藥物之一，肝素類藥品在國際醫(yī)藥市場上占據(jù)重要地位，銷售規(guī)模逐步增長，并且有著諸 多尚未開發(fā)的用途，擁有廣闊的應用前景。 ? 靜脈血栓預防催生了龐大的抗凝市場 在活體的心臟或血管腔內，血液發(fā)生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固體質塊的過程，稱為血栓形成，在這個過程中所形成 的固體質塊稱為血栓。 血栓栓塞是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應組織和/或器官缺血、缺氧、壞死及淤血、 水腫的病理過程。血液在深靜脈內不正常地凝固形成血栓，使靜脈腔部分或完全阻塞（多見于下肢）稱為深靜脈血栓（DVT）；來自靜脈系統(tǒng) 或右心的血栓阻塞肺動脈或其他分支所致的肺 功能循環(huán)障礙稱為肺血栓栓塞癥（PTE），這 兩種癥狀合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE） ， 是同一 疾病病程的兩個不同階段。

      VTE 因發(fā)病率高、死亡率高、漏診率高已成為世界性的公共健康醫(yī)療 保健問題，如果不預防，住院患者發(fā)生血栓栓塞病的風險極高。肺栓塞一旦 發(fā)生，搶救難度大，死亡率高，約 11%的癥狀性 PTE 在發(fā)病后的 1 小時內 致命。在一項前瞻性 研究中，814例最初存活的PTE患者中，第一周內死亡 7%，第一個月內死亡13%， 三個月時死亡 18%。院內患者 10%的死亡都 是肺栓塞引起的。VTE 漏診率高， 經常貽誤最佳治療時機。VTE 發(fā)病隱匿， 臨床癥狀不典型，約 80% DVT 是臨床 無癥狀的；肺栓塞的漏診率高達 70%以上，生前確診者只有 20%-30%，在誤診疾病中排名第一。并且首診 漏診或誤診后，多次復診仍可能誤診，導致錯過了患者最佳治療搶救時機。 靜脈血栓的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險因素包 括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。靜脈血栓多見于長期臥床、肢體制動、大手術 或創(chuàng)傷后、晚期腫瘤或有明顯家族史的患者。

      靜脈血栓一旦發(fā)生需長期治療，DVT 溶解和消退是一個長期緩慢的過程?！断轮?深靜脈血栓形成的抗凝治療》一文中指出髂、股靜 脈血栓形成的病人治療 6 個月 后，DVT 完全消失的發(fā)生率僅為 38%，部分消失為 54%，另有 7%發(fā)生蔓延。靜脈形態(tài)學恢復正常時間 漫長，下肢靜脈功能因為深靜脈的再通、側肢循環(huán)的代償是迅速建立的，但是靜脈形態(tài)學的修復需要花費很長時間才能修復。與健康人相 比，第一次患 VTE 的患者，再次發(fā)生 VTE 事件高于健康人 40 倍。首發(fā) VTE 后 5 年內，病人復發(fā)率 25%。據(jù)美國調查，一例 VTE 事件 的直接醫(yī)療費用比卒中還 多得多（PTE：$12595，DVT：$9337，卒中：$6367），而一例 DVT 長期醫(yī)療的附加費用大于最初治療費用 的 75％。中國還是一個發(fā)展中國家，醫(yī)療與經濟都還遠不如西方發(fā)達國家，如此高昂的醫(yī)療花費無論對患者本身還是政府而言都是沉重 的負擔。VTE 雖然可怕，但是可以預防。各種大規(guī)模試驗研究及臨床評價均證實了普通肝 素、低分子肝素、華法林等藥物和機械性預防 方法在 VTE 高危患者中的安全性和 有效性。國內外的血栓診治指南也一致推薦對 VTE 高危患者使用藥物和/或機械 性預防方法.其中低分 子肝素成為各指南及專家推薦的首選藥物。通過采取及時合 理的 VTE 預防措施，能夠有效減少 VTE 發(fā)生率及因 VTE 而發(fā)生的死亡率， 病殘 率，減低醫(yī)療費用，改善患者預后，提高患者生存質量。

      靜脈血栓的危險性和靜脈血栓預防的有效性催生了龐大的抗凝用藥市場。米內網數(shù)據(jù)庫顯示，2018 年我國公立醫(yī)療機構抗血栓形成 藥物銷售規(guī)模高達 313.56 億 元，同比增長 19.45%，遠高于同期西藥的增速（7.36%），2013-2018 年復合增 速為 16.07%。

? 肝素類藥物當前在抗凝藥中的地位牢不可破
      血栓的治療用藥主要分為三類；第一類為抗凝藥，從機制上分其可以分為兩小類（凝血因子抑制劑和凝血因子合成抑制劑），第二 類為抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷等），第三類為溶栓藥（鏈激酶、尿激酶等）。

      上世紀 30 年代普通肝素進入臨床應用。肝素類抗凝藥物主要是通過強化抗凝血酶Ⅲ的作用來達到抗凝效果的，它們與凝血酶Ⅲ結合 使其結構改變，從而使抗凝血酶Ⅲ滅活凝血因子的速度明顯增加。肝素類作用于多個凝血因子，但主要是 Xa 和IIa因子。普通肝素起效很 快，但是需要注射或輸注；個體差異大，治療窗窄， 有發(fā)生肝素誘導的血小板減少的風險（發(fā)生率約為 3％），并需要進行血小板監(jiān) 測。 長期應用還有導致骨質疏松的風險。 上世紀 40 年代華法林進入臨床應用。華法林最大的優(yōu)點是能口服；當 INR 調到規(guī)定范圍時，能產生較好的療效；且無肝素誘導的血 小板減少癥風險；但是華法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素來進行過渡治療，治療窗窄，需要進行常規(guī)的凝血功能功能監(jiān)測，與食物、 藥物之間的相互作用多。
       上世紀 80 年代低分子肝素進入臨床應用。由于普通肝素有很多不良反應，所以 對普通肝素進行結構改造，改造之后，分子量幾乎為原 來的 1/3，其相應的不良反應也都大大改善，結果為：抗栓增強，出血不良反應減少，臨床使用方便，不需監(jiān)測，生物利用度高，半衰期長。 低分子肝素是普通肝素通過化學或酶解聚反應得到的，其抗凝機制與低分子肝素一樣。低分子肝素雖然在肝素的基礎上有了很大改進，但依 然存在肝素誘導的血小板減少癥，長期應用依然有導致骨質疏松的風險，而且需要根據(jù)公斤體重給藥。

隨后，2002 年靜脈間接 Xa 抑制劑磺達肝癸鈉在美國上市，2008 年口服直接凝 血酶抑制劑達比加群酯在歐洲上市，2008 年第一個口 服直接 Xa 因子抑制劑利伐 沙班在歐洲上市。

       低分子肝素相較于新型抗凝劑仍舊有頗多自己的優(yōu)勢。世界胸科醫(yī)學界公認發(fā)行量最大最有影響力的醫(yī)學雜志給出 ACCP-9 指南，指南推 薦低分子肝素仍然為 VTE 治療一線用藥。低分子肝素兼顧療效與安全性；低分子肝素延長預防至術后 35 天獲益多，且不增加出血風險；各種 VTE 預防措施均會導致患者出血風險升高，在各種預防措施中，低分子肝素的使用率最高，但出血風險最小；低分子肝素不通過肝臟代謝，肝 功能不全的患者也可應用；骨科大手術后低分子肝素為首選抗凝藥，其他藥物（磺達肝癸鈉、利伐沙班、達比加群等）備選。


低分子肝素制劑市場規(guī)模在 2018 年位于抗血栓形成藥物中排名第二，僅低于氯 吡格雷，市場份額遠遠高于第三名等其他品種，2019 年由于氯吡格雷全國集采大 幅降價，我們預計 2020 年之后肝素將長期處于抗血栓形成藥物的第一把交椅。低分子肝素制劑 2018 年在公 立醫(yī)療機構的銷售規(guī)模為 87.32 億元，同比增長 26.28%，遠高于同期西藥（7.36%）和抗血栓形成藥物（19.45%）的市場增速。
? 肝素出口及市場動態(tài)
      肝素因首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，天然存在于肥大細胞，主要從豬小腸粘膜提取。生產企業(yè)首先需要從生豬小腸粘膜中提取并制成肝素粗 品，因肝素粗品中含有雜蛋白，不能直接應用于臨床治療，需進一步提取純化加工成肝素原料藥，肝素原料藥可直接用于制成標準肝素制 劑，或進一步加工制為低分子肝素原料藥，最終制成低分子肝素制劑。

       肝素原料藥的產量與肝素粗品資源的供應息息相關。由于美歐等發(fā)達國家和地區(qū)已實現(xiàn)大規(guī)模集約化生豬養(yǎng)殖和屠宰，而且豬小腸 已幾乎全部被用于肝素粗品的生產，未來全球肝素粗品資源的增量主要來自中國等發(fā)展中國家。我國是全球最大的生豬養(yǎng)殖和屠宰國家， 養(yǎng)殖和屠宰量占全球總量 50%以上。 我國是全球最大的肝素類產品出口國，主要包括肝素粗品、肝素原料；而肝素制劑主要在國內銷售， 只有少量出口。我國肝素原料藥的生產始于上世紀 70 年代，2007 年我國肝素類產品出口量已經達到 89.45 噸，出口金額達到 1.38 億美 元。 2008 年受“百特事件”和金融危機的影響，我國肝素類產品的出口僅為 65.09 噸。 2009 年隨著“百特事件”影響的消退，我國肝 素類產品出口呈現(xiàn)量價齊升的態(tài)勢， 出口額達到了 6.98 億美元，出口國也達到了 43 個，且多主要為美國、法國、德國等發(fā)達國家。 2010 年肝素類產品價格出現(xiàn)大幅上漲，我國肝素類產品的出口量 為 114 噸，同比增長約 2%，出口金額約 12 億美元，出口額同比增長 達到 72%。 同年，肝素及其鹽出口金額已超過維生素 C，躍居我國第一大西藥重點出口商品。 2011 年后，由于國際市場肝素原料藥價 格開始下跌，我國肝素類產品市場呈現(xiàn)出 口量波動變化，而出口額出現(xiàn)明顯下降。2013 年，我國肝素類產品出口量達到 2010 年以來的 底部。2014 年，出口量有所企穩(wěn)，但由于價格仍處于下降通道， 出口金額達到自 2010 年以來的底部。2015 年，我國肝素類產品出口 金額在 2014 年達到底部后開始企穩(wěn)上市。2000 年至 2005 年，我國肝素類產品出口價格上漲，之后的 2006 年至 2010 年， 我國肝素 類產品出口價格呈現(xiàn)快速上漲的態(tài)勢。2006 年以前出口價格低于 2000 美元/公斤，2010 年 12 月出口價格已上漲至約 11000 美元/公 斤。2011 年以來， 肝素類產品出口價格有所下降，但整體仍維持在相對穩(wěn)定的高位。2016 年之后肝素出口價格處在緩慢上升通道。肝 素的供給主要來自豬小腸，而由于非洲豬瘟的影響，供給端出現(xiàn)下滑，我們認為此種影響還將持續(xù) 1-2 年，而需求端沙班類口服抗凝藥物 并沒有出現(xiàn)對肝素的大幅替代，因此，我們判斷肝素的價格短期仍會小幅上漲。



      依諾肝素目前是全球銷售額最高的肝素，原研為 Sanofi，Sandoz 于 2010 年依諾肝素仿制藥獲批上市，然后不像其他仿制藥，依諾 肝素并沒有出現(xiàn)所謂的專利懸崖。而達肝素 2002 年在美國上市，目前仍在專利期，其在全球銷售規(guī)模近年來略有下降。由于依諾肝素 2010 年之后有仿制藥陸續(xù)上市，對原料藥的需求端更 有一定的支撐。美國主要的肝素原料藥生產企業(yè)包括 Pfizer、SPL 等。Pfizer 生產 的肝素原料藥主要用于自身肝素制劑的制備，少量對外銷售。歐洲主要的肝素原料藥生產企業(yè)包括 Sanofi、Leo、Bioiberica 等。其中， Sanofi 和 Leo 公司生產的肝素原料藥 主要用于自身肝素制劑的制備，Bioiberica 為歐洲最大的肝素原料藥供應商。我國企業(yè)生產的肝素 原料藥主要出口至美國和歐洲等發(fā)達國家和地區(qū)。由于全球肝素類藥品的需求巨大且持續(xù)增長，而美歐地區(qū)本身的肝素原料藥資源已接近 被完全利用，因此我國企業(yè)與美歐地區(qū)肝素原料藥企業(yè)的競爭較小，行業(yè)內競爭主要為國內企業(yè)間的競爭。 根據(jù) NMPA 網站信息，我國持有 NMPA 頒發(fā)的肝素原料藥生產批準文號的企業(yè) 有 18 家。